摘  要 
      人类多数(80%)疾病属于复杂疾病，复杂疾病一般是由多个遗传基因及环境因素共同交互作用而发生发展的，并且往往具有家族聚集倾向性、遗传异质性等特征，表型与基因型间没有简单对应关系。现代医学研究认为疾病的发生、易感性及对药物的反应差异性等复杂性状与基因突变或遗传多态性密切相关。因此，利用遗传多态性标记对复杂疾病相关基因进行精确定位是目前研究的热点和难点。在本文的研究中我们提出了利用单核苷酸多态性(SNPs)标记对复杂疾病基因作图（定位）及互作网络构建的新方法，并将该方法应用于GAW14发布的酒精中毒数据相关互作多基因定位问题上，取得了良好的效果。
      我们对比了现有的基因定位分析方法，基于连锁分析和关联分析的基因定位方法多是针对单个疾病特征标记来研究，忽略了多个可能疾病特征标记间复杂互作的综合效应。本文中的研究中，我们将基因定位问题看作提取疾病特征标记(比如SNPs)的模式识别问题，提出了SNP协作簇的特征提取算法MPISC，这里我们。这是一种新的全局分析方法，这种全局分析方法能够较好地反映多基因互作、多基因和环境因素共同作用等情况。
      复杂疾病是受遗传机制和环境因素共同控制的，因此在我们的复杂疾病互作多基因定位方法的研究中综合考虑到了这两方面的因素。首先将具有家系结构的SNP遗传谱转化为IBD谱，然后基于MPISC算法提取那些IBD分布在两类受累同胞对组中显著差异的SNP协作簇。这些SNP协作簇不仅可以定位复杂疾病相关多基因，而且反应相关基因的互作关系，可以进一步构建SNP虚拟互作网络，进而映射为基因之间的互作关系，最终完成对复杂疾病互作多基因精确定位和基因互作网络构建。
关键词　复杂疾病；基因定位；SNP虚拟互作网络；基因互作网络

Abstract
      About eighty percent of common human disorders belong to complex trait. Complex diseases are often caused by the interaction of many loci and environmental effects, and exhibit a strong familial component and population genetic heterogeneity. A simple relationship between the observable phenotypes and the underlying genetic effects does not exist. Variants have been deemed to confer susceptibility to common diseases and response to drug therapy in modern medicine study. It advances a challenge for gene mapping using polymorphic markers. Consequently, in our study we propose a new idea for locating interactive multiple genes and constructing their interactive network responsible to complex disease utilizing single-nucleotide polymorphisms (SNPs). We demonstrate the properties of this novel approach via an application to the alcoholism data in GAW14.
      We have made comparisons among current methods for gene mapping. Most methods based on linkage analysis and association analysis considers one marker at a time and does not take into account the correlated structure of multiple linked markers. In this paper, we treat the puzzle for gene mapping as a pattern recognition problem and propose a feature selection algorithm(MPISC) to mine SNP combination remarkably associated with complex trait.. This method offers us a new way for gene mapping from a global view. 
      Complex diseases are controlled by genetic mechanism and environmental effects. Hence, in our method of gene mapping for interactive multiple genes we take into account both of the factors. We transform the profile of SNP into IBD profiling and use the MPISC algorithm proposed to extract SNP combination with differential IBD distributions among the affected groups of sibpairs. We can generate dummy interaction network of SNPs based on the mined SNP combinations, and further reflect the interactions among genes that are mapped by the SNPs and construct interaction network of genes.
Keywords　complex disease; gene mapping; dummy interaction network of SNPs; interaction network of genes

目 录
摘要 I
Abstract II
第1章 绪论 1
1.1 课题背景 1
1.1.1 复杂疾病研究面临的问题 1
1.1.2 遗传多态性标记的发展 1
1.2 国内外研究现状 3
1.3 本课题的主要研究内容及意义 5
1.4 本课题的来源 6
第2章 基因定位方法的研究 7
2.1 引言 7
2.2 基本概念 7
2.3 连锁分析方法 8
2.3.1 参数分析法 8
2.3.2 非参数分析法 9
2.4 关联或连锁不平衡的分析方法 10
2.4.1 群体关联分析 11
2.4.2 以家系为基础的连锁不平衡分析 11
2.5 连锁与关联分析方法的比较 12
2.6 本章小结 13
第3章 复杂疾病基因定位与网络构建方法 14
3.1 引言 14
3.2 基于SNP遗传谱构造IBD谱数据 14
3.2.1 相关概念 14
3.2.2 SNP遗传谱数据 15
3.2.3 IBD数据的计算原理 15
3.2.4 S.A.G.E.遗传分析系统的功能及应用 17
3.2.5 IBD谱的构造 17
3.3 SNP协作簇提取算法(MPISC) 18
3.4 建立SNP虚拟互作网络 19
3.4.1 计算SNP与疾病的关联度 19
3.4.2 网络的结点和边 20
3.4.3 生成SNP虚拟互作网络 21
3.5 基因作图与互作网络构建 21
3.5.1 由SNP定位到gene 21
3.5.2 建立基因间的互作关系 24
3.6 本章小结 24
第4章 SNP协作簇的特征提取方法 25
4.1 模式特征提取算法的研究 25
4.1.1 最优搜索算法 25
4.1.2 次优搜索算法 25
4.2 MPISC算法 27
4.2.1 算法思想 28
4.2.2 知识表示（编码） 29
4.2.3 初始化种群 30
4.2.4 适应度函数计算（SVM） 30
4.2.5 选择算子 30
4.2.6 交叉算子 31
4.2.7 变异算子 32
4.2.8 加速进化 32
4.3 本章小结 33
第5章 试验结果与分析 34
5.1 数据来源 34
5.2 数据预处理 34
5.2.1 构造IBD谱 34
5.2.2 补缺失值 35
5.3 SNP虚拟互作网络的构建 35
5.3.1 SNP协作簇的提取 35
5.3.2 SNP协作簇的筛选标准 36
5.3.3 与疾病显著相关的SNP 36
5.3.4 SNP虚拟互作网络 39
5.4 互作多基因的定位及网络的构建 39
5.5 生物学验证 39
5.6 MPISC算法的评价 40
5.6.1 算法的搜索效率 40
5.6.2 参数e的选取对搜索结果的影响 41
5.6.3 与其它算法的比较 42
5.7 本章小结 44
第6章 复杂疾病基因作图及网络构建系统的实现 45
6.1 引言 45
6.2 系统描述 45
6.2.1 数据管理模块 45
6.2.2 数据预处理模块 45
6.2.3 SNP组合提取模块 46
6.2.4 频数统计模块 48
6.2.5 注释模块 48
6.2.6 可视化模块 49
6.3 系统实现所用技术 51
6.4 本章小结 51
结论 52
参考文献 53
攻读学位期间发表的学术论文 56
致谢 58
第1章